从2015年7月22日CFDA公告提出要开展药物临床试验数据自查核查工作之后,企业在听他介绍临床试验及其数据管理问题时比过去更用心。

有专家表示,从这次自查风暴来看,我国临床试验数据真实性问题和数据链不完整的情况比较明显。

  数据链不完整

从CFDA相继发布的三批不予批准项目看,企业自查和核查过程中暴露的临床试验数据管理问题主要包括:违背偏离试验方案、试验数据不能溯源、试验数据记录与实际不符合、检测样本未留存、违背方案合并用药、原始记录确实、修改调整试验数据、分析过程不完整等问题。

以心电图为例,有采访对象告诉记者,过去他们在核查的时候会发现,不同受试者的心电图叠放在一起,竟然看起来一模一样,这意味着心电图数据有造假嫌疑,因为不可能有2个人的心电图谱一模一样。另外,在仪器分析方面,仪器没有开启留痕功能,数据就可以修改或调整而不留痕,这是临床试验操作不规范的案例,也会导致监管机构对数据真实性的疑虑。

数据链不完整,监管机构就有理由怀疑相关临床试验数据不真实。从原始病历记录、病例报告表、实验室数据、数据的采集和输入到数据的清理和分析等几个环节,必须环环相扣。数据的可信性就是通过试验数据和数据文件的真实完整和准确可靠来体现。

数据和数据文件的质量应该贯穿整个临床试验生命周期。而从此次自查核查公告中可以了解,监管部门的药品临床试验数据监管模式正渐渐地向欧美监管标准靠拢。数据可信性的举证责任归于做出试验结论的申办方,即申办方有责任举证临床试验数据管理链的监管合规性,从而证明试验结果的真实可靠。

数据质量就是要保证所有数据可溯源、易读、记录及时、完整准确和经得起源文件检查,无选择性取舍、删除或报告。然而,在2016年临床试验数据管理培训班现场,有企业人员提到,自家品种目前没有撤回,临床试验的数据管理也一直由公司自己的团队在维护。尽管政府层面对监管要求很严格,但是由于临床机构医生忙碌等问题,如何确实保证临床阶段对数据的有效监督,保证每个环节都可以相衔接,也是他们所担忧的。

  数据管理标准化

去年7月我国启动药物临床试验数据自查核查工作,对待批生产的1622个药物临床试验项目数据真实性、规范性进行检查。去年底披露的数据显示,1622个品种中,扣除需要免临床试验的193个,需要自查核查的总数为1429个;截至今年1月中旬,企业主动撤回1103个。也就是说,这1000多个药品在自我完善后可以重新申报,死而后生。博济医药在参与海通证券一致性评价的电话会议时提到,去年自查风波后,企业确实受到一定影响,但目前临床试验方面标准逐渐明朗,研究机构也在逐步恢复一些临床项目。

在谈到“如何有效管理临床试验数据”这个问题时,上述专家的建议是,企业需要理解CFDA对数据质量的要求。

以数据库和原始数据需要保持一致性为例,这其中包括了统计分析及其总结报告数据与原始记录和数据库记录的一致性;当数据库锁定后,所有数据库权限是否得到有效关闭,如果有数据修改如何遵循数据库解锁和再锁定规程;生物样本分析测试仪器本身验证的合规性,以及对主要测试仪器运行中合规验证状态的维护;每个临床试验机构受试者筛选、入选和排除标准的遵循;临床试验方案实施中依从性的保证,试验记录、严重不良事件报告和医院HIS系统等试验相关数据及其记录信息的一致性等;除此之外,还要保证临床试验药物和对照品的合规性、生物样本采集和分析的科学性以及临床试验运营环境和行为的合规性。

自查风暴之后,企业对临床试验数据的真实性要求提高,规范化操作成为趋势。和过去的临床试验数据管理培训班不同,去年至今,参训人数逐渐增加,其相关业务量也随之上涨。

在他看来,规范化的推进将加快临床数据标准化(CDISC标准)的进程。有些药企将同一产品的不同临床试验外包给不同的CRO公司执行,但因为不同CRO采用不同的数据标准,给企业后期的数据整合带来很大困难。这充分体现了实施临床数据标准化的必要性。

现在委托进行临床试验数据管理的企业不断增加,目前国内专门做数据管理的CRO不多,数据管理大多数是CRO公司的一个部门。

在整个临床试验过程中,与一项试验方案相关的数据管理费用一般只有十几万元,但有些企业仍然觉得费用过高。这些企业宁愿花费上千万元投入药物开发和研究,却不愿对最后阶段关键环节的数据管理付出成本。

不愿投资,为合规买单的企业,也得不到质量的保证。