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这其中原因很多:国内GCP理念还未普及,监管不力,国内药厂研发投入有限、研究药物自身疗效/安全性的问题等。很多药厂的临床监查员和研究者对此心照不宣,甚至合谋造假,捏造疗效/有效率数据。这其中最猖獗的莫过于中成药产品和抗生素产品的临床研究。

随着政府加大监管力度,以及GCP概念的逐渐普及,越来越多国际多中心临床研究在中国开展,医生接受越来越多的培训,造假现象逐渐少了。临床研究数据越来越反映药物真实的疗效和安全性。然而,造假现象并未杜绝。

英文中和“造假”对应的单词是fraud, 还有另一个类似的单词为misconduct。前者是故意欺骗伪造数据,后者则指无意识地错误,性质有本质的区别。举一个misconduct 的例子,方案中规定女性受试者每次访视需要做妊娠测试,而医生对于研究方案不熟悉,对于所有女性患者没有进行妊娠测试,这种行为是misconduct。但如果这位医生没有作妊娠测试,却在CRF表中填写“妊娠试验阴性”,这种行为就是造假了。当然,更恶劣的是根本没有这个病人,所有的数据都是捏造的,这样的行为对临床监查员而言是警示级别最高的。

我记得曾经参加过一个小型研讨会,参会的临床监查员分享如何发现研究者造假的方法,可谓五花八门,令人叹为观止。总结一下,下面的线索可能提示造假:

1.某医院或某医生短时间内入组大量受试者。

2.病人人口学特征类似:如性别基本都是男性,年龄都在35岁左右,体重都在70千克左右,身高都是170厘米。

3.生化检查结果“整齐划一”,如血糖总在5.5上下徘徊。

举一个更离奇的例子,有一个皮肤外用药的临床试验。临床监查员在检查回收药品时发现药管上挤压的痕迹都在同一个位置。通常的病人挤药膏的位置有的在管口,有的在管尾,有的在中间,和不同的人挤牙膏的习惯不同是一样的道理。在仔细调查了其他资料证据后,发现这个研究机构某个研究者的确在造假。他捏造了病人数据,为了掩盖真相,医生自己把所有的药膏挤掉一部分,但是他一个人挤,难免挤出了30多支“长得”很像的药膏来。

我并不想在此举更多例子,总之一句话“假的真不了”。只要是造假,一定会露出马脚。有经验的临床监查员可以像福尔摩斯一样通过蛛丝马迹发现它们。

那么,发现造假后如何处理?首先,什么是临床研究中的“造假”?造假(fraud)指主观故意的捏造数据的行为,属于严重的舞弊行为。造假和行为不当(misconduct)不一样,后者指研究医生由于对于方案的理解偏差等原因、无意识使数据发生了偏差。

其次,发现“造假”是好事还是坏事?

回答这个问题要看是在何时发现以及由谁发现。在试验初期发现比试验结束时要好,由临床监查员发现比稽查员甚至CFDA的视察员发现要好。

总体而言,我觉得造假百分之百是性质恶劣的坏事,而发现造假则是好事。我工作过一家美国公司,其印度分公司的临床监查员发现当地医生造假并及时汇报而受到全公司的通报表彰就是明证。

发现造假,处理得当,将该研究点的数据剔除出数据库统计,至少保证了数据的真实性不受“污染”。如果发现及时,还可以增加其他研究点的病例数而保证最终的入组总数。可惜很多临床监查员甚至医学总监对于这个问题的认识都有偏差。很多临床监查员或PM发现造假之后不是根据公司政策去汇报,而是去掩盖,最终损害的是公司更大的利益(如药品上市申请被驳回)。

对于造假有从“怀疑”到“确证”的过程,有个原则是“先内部沟通,然后外部沟通;根据情节及影响的严重程度不同需要向上逐层汇报”。在没有确证之前,临床监查员千万不要冒然质询研究者。只有当证据确凿之后,和部门领导协商后再根据SOP做出相应的处理。这时再和研究者沟通。

通常发现研究机构造假后其数据将被弃用,如果正在入组将采取提前关闭研究机构等措施。国外还会将这个研究机构的造假行为记录在案,将主要研究者列入“黑名单”,这份名单通常会公布在FDA网站上,列入黑名单的研究者将不得在一定期限内参加临床试验。